Опыт применения препарата тоби у

Муковисцидоз (МВ) — это моногенное заболевание, которое характеризуется по ражением всех экзокринных желез орга низма, выраженной генетической гетеро генностью, наследуется по аутосомно ре цессивному типу и отличается тяжелым течением и плохим прогнозом. Распрост раненность МВ по данным разных авторов значительно варьирует — от 1 : 4900 ново рожденных до 1 : 12000 новорожденных . В основе МВ лежит мутация гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator — трансмембранный регулятор муковисцидо за), кодирующегося на длинном плече 7 й хромосомы, который отвечает за секретор ные процессы. За счет его дефекта происхо дит сгущение секрета экзокринных желез, что приводит к поражению различных орга нов и систем, включая бронхолегочную си стему, систему пищеварения, поджелудоч ную железу, печень и половую систему. Па циенты с МВ более часто подвержены ле гочной инфекции, чем здоровые дети того же возраста. Причиной данного факта яв ляется наличие большого количества густо го и вязкого секрета в бронхах, процессы эвакуации которого значительно снижены, а он сам является идеальной питательной средой для размножения и роста различ ных микроорганизмов. Микробиологичес кий профиль больных МВ сложен и изме няется с течением времени (рисунок). В начале жизни больного наиболее часто представленным микроорганизмом явля ется S. aureus. Со временем степень обсеме ненности им значительно снижается, и на чинают превалировать другие возбудители: P. aeruginosa и B. cepacia complex, при этом синегнойная инфекция выходит на первые позиции. Проблема ведения больных с МВ, стра дающих легочной инфекцией, стоит до вольно остро. Доказано, что раннее инфи цирование P. aeruginosa приводит к досто верному снижению выживаемости . На Контактная информация: Семыкин Сергей Юрье вич, dr. личие инфекционного процесса в легких влияет на функцию внешнего дыхания (ФВД), что удваивает вероятность неблаго приятного исхода при снижении ОФВ1 на каждые 10% от должного . Дыхательная недостаточность является причиной смер ти в 90% случаев у пациентов с МВ . Сочетание различных микроорганизмов в мокроте у одного больного, к сожалению, не редкость. В последнем отчете Cystic Fibrosis Foundation было показано, что в среднем не менее 54,4% пациентов с МВ страдают хронической синегнойной ин фекцией, 2,9% пациентов — инфекцией, вызванной B. cepacia complex (B. cepacia complex — это бактериальный комплекс, состоящий из 9 сходных фенотипически и различных по генотипам бактерий, называ емых гемоварами) (см. рисунок). Долгое время стандартной антимикроб ной химиотерапией являлось сочетание пероральных и парентеральных форм анти биотиков. Однако использование стандарт ных подходов антибиотикотерапии не все гда дает возможность быстро и эффективно длительно подавлять инфекцию и поддер живать стабильное состояние больных МВ. Проникновение антибиотиков в густой и вязкий секрет бронхов, где находится бак териальная флора, значительно затрудняет ся. Создание микроорганизмами мукоид ной оболочки вокруг своих колоний делает данный секрет многослойным и дополни тельно усложняет процесс проникновения антибиотика. Поэтому через кровь до ин фицированных очагов доходит лишь незна чительная часть антибиотиков. В связи с этим особый интерес представляет приме нение ингаляционных антибиотиков, по явившихся за последнее десятилетие, кото рые позволяют доставлять препарат непо средственно в очаг инфекции. За послед ние 1-2 года в России стали доступны инновационные препараты этой группы. Первые сообщения о вдыхании пени циллина и стрептомицина для лечения бронхолегочной инфекции появились в конце 40 х-начале 50 х годов прошлого века , а первые сообщения об ингаля ционном применении гентамицина как одного из представителей группы амино гликозидов относятся к началу 70 х годов Микробиологический профиль больных МВ: 1 — P. aeruginosa, 2 — S. aureus, 3 — MRSA, 4 — H. influenzae, 5 — S. maltophilia, 6 — B. cepacia complex. прошлого века . В 1997 г. в США первым официально зарегистрированным ингаля ционным препаратом из группы амино гликозидов для лечения хронической си негнойной легочной инфекции у пациен тов с МВ стал ТОБИ (раствор тобрамицина 300 мг в 5 мл). Непосредственно в мокроте ТОБИ создает концентрацию тобрамици на, которая в 25 раз превышает минималь ную подавляющую концентрацию (МПК) для P. aeruginosa . Доказано, что ТОБИ улучшает показатели ФВД (в сред нем на 10% по ОФВ1) уже через 20 нед ле чения и стабилизирует показатели ОФВ1 на протяжении всего периода лечения . В 2004 г. согласно Европейскому консенсу су «Ранняя терапия и профилактика пора жения легких при муковисцидозе» ТОБИ официально был признан стандартом лече ния ранней синегнойной инфекции . В 2007 г. по данным Cystic Fibrosis Foundation 66,5% пациентов с МВ получа ли ингаляционный тобрамицин в форме ТОБИ для контроля инфекции . Однако в России препарат стал доступен врачам и пациентам только в 2008 г. В нашей клинике (Российской детской клинической больнице) проходят лечение дети со всех регионов РФ. С начала 2009 г. с помощью ТОБИ нами было пролечено 20 детей с МВ в возрасте от 4 до 17 лет (7 мальчиков/13 девочек), 13 из них было включено в анализ первичной эффективно сти препарата. Пациенты получали ТОБИ в дозировке 300 мг/5 мл 2 раза в сутки во вре мя пребывания в стационаре. При наличии инфекции, вызванной B. cepacia complex, пациенты дополнительно получали цефта зидим, бисептол, меропенем, цефепим, ципрофлоксацин per os (табл. 1). До начала лечения только 5 пациентов имели изолированную инфекцию: 3 — B. cepacia и 2 — P. aeruginosa. Остальные па циенты имели смешанный вариант мик робной флоры. При исследовании чувстви тельности к антибиотикам только у четы рех штаммов P. aeruginosa отмечалась чув ствительность к тобрамицину, у остальных микроорганизмов чувствительности отме чено не было. В общем степень обсеменен ности мокроты P. aeruginosa в начале лече ния была невысокой и составляла 101-103, в то время как степень обсемененности B. cepacia составляла 106-108. Только у од ного пациента отмечалась высокая степень обсемененности (106-108) синегнойной инфекцией. Показатели функции внешне го дыхания пациентов были следующими: ФЖЕЛ — 81,37%, ОФВ1 — 78,37%. В результате проведенного лечения ми кробный пейзаж у пациентов изменился. Как видно из приведенных в табл. 2 дан ных, проводимая терапия оказалась высо коэффективной. Хотя B. cepacia высеива лась из мокроты даже после проведенного лечения, в количественном выражении Таблица 1. Сочетание и дозировки антибакте риальных препаратов при наличии инфекции B. cepacia complex Препарат Количество пациентов Цефтазидим 200-300 мг/кг + 5 + бисептол 15-20 мг/кг Цефепим 200 мг/кг + 1 + бисептол 15-20 мг/кг Меропенем 100 мг/кг + 1 + бисептол 15-20 мг/кг Таблица 2. Микробный пейзаж микрофлоры па циентов до и после лечения Микробный агент Количество штаммов до лечения после лечения B. cepacia complex 7 4 S. aureus 6 1 P. aeruginosa 3 — P. aeruginosa muc 1 — Alcaligenes fecalis 2 — Ralstonia pickettii 1 — Hemophylus parainfluenzae 1 — отмечалось снижение обсемененности (табл. 3). После проведенного лечения была полностью эрадицирована сине гнойная инфекция у всех пациентов. Анализ данных пациентов показал, что ТОБИ эффективен при лечении синегной ной инфекции у пациентов с МВ независи мо от ее формы. Также было продемонст рировано снижение степени обсемененно сти мокроты B. cepacia. Однако использо вание ТОБИ для лечения инфекции, вызванной B. cepacia, требует дальнейшего изучения. Препарат ТОБИ был разработан и ак тивно используется для лечения хроничес кой синегнойной инфекции у пациентов с МВ со специальным, цикловым режимом приема: 28 дней — ингаляции препарата, 28 дней — перерыв, что предполагает его амбулаторное применение. Его эффектив ность при таком цикловом применении была доказана рядом клинических иссле дований . Тобрамицин относится к группе аминогликозидов и является высо коактивным в отношении широкого спект ра грамотрицательных микроорганизмов, к которым относятся P. aeruginosa и B. cepa cia. Данные инфекции являются оппорту нистическими, или условно патогенными. Эти бактерии обладают возможностью бы стро расти и размножаться в благоприят ных условиях, которые имеются у пациен тов с МВ. Именно из за того, что данные микроорганизмы довольно часто встреча ются в окружающей среде, больные с МВ часто инфицируются ими, в том числе и в стационарах. Необходимо обратить внимание на тот факт, что ингаляционная терапия с помо щью препарата ТОБИ позволяет пациенту эффективно лечиться дома, а врачу полу чить контроль над инфекцией в амбулатор ных условиях, что снижает количество гос питализаций и значительно улучшает каче ство жизни пациентов. Таблица 3. Микробиологическая эффективность проведенной терапии Степень обсемененности мокроты Микробный агент до лечения после лечения 101-103 104-105 106-108 101-103 104-105 106-108 B. cepacia complex 1 — 6 2 — 2 P. aeruginosa 2 — 1 — — — P. aeruginosa muc 1 — — — — — S. aureus 2 2 2 1 — — Alcaligenes fecalis 1 1 — — — — Ralstonia pickettii — — 1 — — — Hemophylus parainfluenzae — — 1 — — — Муковисцидоз / Под ред. . М., 2008. Cystic Fibrosis Foundation. Annual Report 2007. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation, 2007. Demko C.A., Nyard P.J., Davis P.B. Gender dif ferences in cystic fibrosis: Pseudomonas aerugi nosa infection // J. Clin. Epidemiol. 1995. V. 48. P. 1041-1049. Kerem E., Reisman J., Corey M. et al. Prediction of mortality in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. 1992. V. 326. P. 1187-1191. Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry: Annual Data Report 2004. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation, 2004. Cohen S.H., Taplin G.V., Mahoney E.B. Inhalation of micropowdered penicillin and streptomycin in the prevention of postoperative pulmonary infection // Surgery. 1948. V. 24. № 2. P. 392-400. Farber J.E., Ross J. The use of aerosol penicillin and streptomycin in bronchopulmonary infec tions // Calif. Med. 1950. V. 73. № 3. P. 214-217. Regula H.,Wieser O., Naumann P. et al. Pharma cokinetic studies on gentamicin concentration in the sputum, serum and urine following aerosol inhalation // Int. J. Clin. Pharmacol. 1973. V. 7. № 1. P. 95-100. Ramsey B.W., Burns J., Smith A.L. Safety and efficacy of tobramycin solution for inhalation in patients with cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. Suppl. 1997. V. 14. P. 137-138. Mendelman P.M., Smith A.L., Levy J. et al. Aminoglycoside penetration, inactivation, and efficacy in cystic fibrosis sputum // Amer. Rev. Respir. Dis. 1985. V. 132. № 4. P. 761-765. Ramsey B.W., Pepe M.S., Quan J.M. et al. Inter mittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. P. 23-30. Moss R.B. Administration of aerosolized antibi otics on cystic fibrosis patients // Chest. 2001. V. 120. P. 107S-113S. .. D oring G., Hoiby N., Consensus Study Group. Early intervention and prevention of lung dis ease in cystic fibrosis: a European consensus // J. Cyst. Fibros. 2004. V. 3. № 2. P. 67-91.